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本网讯 近日，中南大学湘雅二医院皮肤性病科肖嵘教授团队在美国风湿病学会官方期刊《关节炎与风湿病学》（Arthritis & Rheumatology）上发表题为《胱硫醚γ-裂解酶依赖的Smad3硫巯基化：系统性硬化症纤维化的新型治疗靶点》（Cystathionine γ-lyase-dependent S-sulfhydration of Smad3: A novel target to alleviate fibrosis in systemic sclerosis）的原创性研究成果，为系统性硬化症的靶向治疗提供新的理论依据和潜在干预策略。湘雅二医院为论文唯一通讯作者单位，皮肤性病科肖嵘教授、史雅倩博士为共同通讯作者，刘佳倪博士为第一作者。

系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）是一种以免疫异常、血管病变和进行性皮肤及内脏纤维化为特征的结缔组织疾病，其致残、致死率在风湿性疾病中居于前列，目前尚缺乏有效逆转纤维化的方法。TGF-β1/Smad3信号通路在SSc纤维化发生发展中持续异常激活，被认为是驱动成纤维细胞异常活化和胶原沉积的核心通路之一。然而，该通路在SSc中异常激活的精细调控机制尚不清楚，限制了靶向干预策略的进一步发展。

研究团队通过临床样本分析发现，系统性硬化症患者皮肤成纤维细胞中CSE/H₂S水平及整体蛋白硫巯基化修饰水平均显著降低，且与皮肤硬化程度呈负相关。功能实验表明，增强CSE表达或外源性补充H₂S可有效抑制成纤维细胞活化及细胞外基质沉积；进一步机制研究首次鉴定Smad3为CSE介导硫巯基化修饰的关键靶蛋白，其Cys121位点是调控Smad3磷酸化、核转位及转录活性的功能性分子开关。该位点特异性修饰可改变Smad3与DNA结合的结构特性，从而逆转TGF-β1/Smad3通路的异常激活。动物实验同样证实，通过腺相关病毒递送CSE基因可显著改善小鼠皮肤及肺纤维化病变。

本研究首次将硫巯基化修饰引入系统性硬化症发病机制研究，不仅深化了对纤维化病变表观调控网络的理解，也为开发基于CSE/H₂S轴的抗纤维化药物提供了关键靶点与实验依据。

(一审：栗一爽 二审：王轩 三审：韩艳)